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Manifesto das sociedades e associações médicas contra a implantação do esquema único de 6 doses (MDT-U) para tratamento de pacientes de hanseníase no Brasil

Data de publicação: 10/05/2018

 



É fundamental que se olhe para o MDT-U (multidroga terapia esquema único) pelo prisma do paciente. Afinal, as evidências científicas para diminuir o tempo de tratamento dos antibióticos usados para o tratamento de hanseníase há quase 40 anos são robustas?

Em reunião no dia 18 de abril de 2018 no Ministério da Saúde, o Comitê Técnico Assessor (CTA) da hanseníase foi informado que seria implantado no Brasil um esquema único de tratamento para pacientes de hanseníase, com os mesmos antibióticos usados há quase 40 anos, porém, com a metade do tempo mínimo utilizado hoje para o tratamento dos pacientes multibacilares (MB), e com todos os antibióticos para todos, o que significa que mesmo pacientes paucibacilares (PB), hoje cerca de 30% no Brasil, teriam que usar rifampicina, dapsona e clofazimina, esta última usada atualmente somente nos pacientes MB.

As razões para esta conduta estão baseadas em um trabalho publicado na revista PLOs Neglected Tropical Diseases, que daria suporte à mudança do esquema. Antes da reunião de 18 de abril, e já sabendo do tema MDT-U, a SBH se posicionou com uma carta aberta ao CTA e à sociedade brasileira, especialmente médicos que tratam milhares de casos no dia a dia da lida com os pacientes.

Mesmo diante do posicionamento da SBH, contrário ao MDT-U, bem como da manifestação contrária de quatro dos seis centros de referência nacionais em hanseníase, que estavam presentes na reunião, não há sinalização do Ministério da Saúde em suspender a implantação do esquema MDT-U para uma discussão mínima com usuários, nem com as diversas entidades que representam profissionais de saúde e cientistas deste país, Brasil afora.

Deste modo, as diferentes sociedades e associações signatárias deste documento, baseadas nos tópicos expressos a seguir, solicitam ao Ministério da Saúde do Brasil que suspenda toda e qualquer proposta de implementação do MDT-U neste momento, e que disponibilize recursos para 1) incrementar os treinamentos e capacitações em hanseníase aos profissionais de saúde das estratégias de saúde da família em todo o Brasil; 2) dar suporte à busca ativa de casos novos da doença; 3) aumentar a quantidade e a qualidade do exame de contatos; 4) mensurar o real percentual de casos com resistência medicamentosa e 5) disponibilizar novos medicamentos para esquemas substitutivos aos pacientes com cepas resistentes ou que não consigam fazer uso dos medicamentos padronizados para o tratamento atual da hanseníase. Ressalte-se o atual quadro preocupante de aumento do percentual de cepas resistentes no planeta (1).

Seguem as razões pelas quais achamos que não é minimamente razoável implantar o MDT-U neste momento:

  1. A procura por “U-MDT” na base medline pubmed da US National Library of Medicine, National Institutes of Health, resulta em 17 trabalhos (2–18). No entanto, a observação mais detalhada dos trabalhos demonstra: 10 (58,8%) dos trabalhos publicados são do mesmo grupo brasileiro, com os mesmos sujeitos; ou seja, a mesma amostra dividida em diferentes trabalhos, com diferentes facetas (4–6,8–10,15–18) Destes 10, um único trabalho relata os resultados dos testes clínicos per se (10). Em seguida, temos três trabalhos do mesmo grupo indiano/chinês, sendo um com o design do estudo (12) e outros dois com os resultados (7,14), além de mais um estudo indiano com resultados clínicos de resposta ao MDT-U (13). Portanto, ao todo são APENAS TRÊS TRABALHOS PUBLICADOS COM RESULTADOS CLÍNICOS da ação dos antibióticos do MDT-U nos pacientes.
  2. Em todos os três trabalhos, publicados nas revistas PLOs Neglected Tropical Diseases, Indian Journal of Medical Research, e Leprosy Review, o maior problema está no tempo de seguimento dos pacientes, de não mais que apenas cinco anos. Pesquisadores importantes da hanseníase, como Ji Bahong e Jacques Grosset, sempre chamaram a atenção para um mínimo de cinco a sete anos de acompanhamento para a avaliação de qualquer esquema de hanseníase que usasse a rifampicina, além de vários outros autores, inclusive brasileiros, já terem referido que as recidivas em hanseníase começam a surgir após seis anos da terapêutica atual, com média de 10 anos. Portanto, para estudos de terapêutica com o atual esquema, o período mínimo de 10 anos de follow-up deve ser obedecido, sob pena de os resultados não espelharem o real tamanho do problema, com consequências graves para os pacientes e para a cadeia de transmissão do bacilo na comunidade.
  3. No trabalho brasileiro, usado como base pelo Ministério da Saúde para implantar o MDT-U, publicado na revista PLOs Neglected Tropical Diseases em 2017, verificamos as seguintes dificuldades:
    1. De um total de 613 pacientes incluídos no estudo, 439 completaram o follow-up. Não há mais informações sobre o que aconteceu com os 194 pacientes que não foram acompanhados até o final do estudo. Sabemos do aumento de casos de resistência medicamentosa e do número de recidivas entre pacientes irregulares e faltosos.
    2. No acompanhamento de cinco anos, dentre os 439 pacientes selecionados, foram observadas sete recidivas no esquema MDT-U, contra apenas uma no esquema MDT, sendo que destas sete, quatro foram no período do estudo e três no último ano, quando não foram seguidos todos os pacientes, pois o seguimento neste período foi passivo. É claro que quando se analisa este fato em um universo de 439 pacientes, a diferença entre sete ou um não parece significativa, mas não é este ponto que está em questão. Outras perguntas deveriam ter sido feitas: Qual seria a taxa de recidiva entre os pacientes após 10 ou 15 anos de observação em cada grupo? Pode ser maior ou menor do que esta apresentada? Os autores estimaram em 4,4% em 10 anos, o que referem ser “aceitável”. Os pacientes do estudo estavam sendo acompanhados em dois centros de referência, mas em eventual implantação deste esquema curto os pacientes serão tratados nas estratégias saúde da família que, todos sabemos, estão com sérios problemas para diagnosticar hanseníase. O que aconteceria com esses pacientes na nossa rede de atenção atual? Qual o potencial de transmissão dos bacilos desses pacientes para outras pessoas da comunidade, que acham – o paciente, a família e a comunidade – que o paciente está curado? Ressalte-se que a mediana de acompanhamento do grupo em questão foi menor que cinco anos.
    3. A comparação do tempo de recidiva da hanseníase com a recidiva rápida da tuberculose, de quatro meses após o tratamento, não é razoável. Os tempos de divisão do M. leprae e do M. tuberculosis são completamente diferentes. Temos que lembrar que o maior estudo de dose única de rifampicina para os contatos de pacientes de hanseníase pareceu eficaz nos primeiros dois anos de estudo, mas se resultou inócuo a partir do terceiro ano, com taxas similares de doença nos dois grupos, indicando que a dose única de rifampicina apenas “atrasou” os diagnósticos dos casos nos grupos estudados.
    4. Chama a atenção a ausência de dados histopatológicos, sorológicos e moleculares no estudo, associados a utilização apenas da classificação clínica operacional da OMS, que usa somente a contagem de lesões para definir os casos como PB ou MB, apesar da consagrada classificação de Ridley e Jopling ser conhecida e utilizada em pesquisas na hanseníase há mais de 50 anos.
    5. Adicionalmente, os autores referem que a adoção do MDT-U poderia prevenir o tratamento excessivo de indivíduos PB erroneamente classificados como MB. No entanto, esses mesmos pacientes vão receber clofazimina diariamente durante seis meses, com alteração da cor da pele e com o ressecamento importante causado pelo uso da droga. Além disso, são raras as informações sobre o erro diagnóstico PB/MB e o consequente tratamento excessivo citado no trabalho.
    6. Por fim, os próprios autores relatam que consideram muito difícil estimar a taxa de recidiva da hanseníase, porque as recidivas ocorrem muito tempo após o término do tratamento. Portanto, referem os autores que considerando a longa evolução da hanseníase, um ponto fraco do estudo pode ser o tempo curto de acompanhamento pós-tratamento, que não permitiu a detecção de recidivas tardias.
  4. Os outros dois trabalhos também são de follow-up curto, de até cinco anos.
    1. O trabalho indiano/chinês, publicado em 2016 na revista Indian Journal of Medical Research, demonstra uma baixíssima taxa de recidiva nos cinco anos de follow-up. Porém, os autores referem que é uma taxa muito menor do que aquela observada na Índia que, claro, não se restringe a cinco anos após o término do tratamento. Além disso, referem que uma limitação chave do trabalho foi não ter conseguido o número mínimo de pacientes MB que o tamanho da amostra necessitaria para ficar significativa. É patente a ausência de dados baciloscópicos, histopatológicos, sorológicos e moleculares. Os autores referem que o trabalho foi eminentemente uma pesquisa de implantação programática.
    2. Ao contrário da baixíssima taxa de recidiva apresentada acima, o terceiro trabalho, também indiano, com baixo tempo de seguimento e poucos pacientes, publicado em 2009 na revista Leprosy Review, afirma que “nenhum dos 10 pacientes acompanhados no grupo controle MB teve uma boa resposta (ao MDT-U)”, e conclui dizendo que é um esquema muito curto para tratar pacientes MB.
  5. Importante ressaltar um dado sobre a utilização do MDT-U para pacientes PB. Um dos estudos do mesmo grupo demonstrou que os pacientes PB que receberam clofazimina tiveram mais anemia (de 65% sem clofazimina para 95% com o medicamento) do que o grupo que recebeu MDT-PB. Houve diferença estatística entre os PB que tomaram MDT-PB em comparação com aqueles que tomaram MDT-MB, indicando que pelo menos 30% dos pacientes, os PB, serão submetidos a um risco significativamente maior de anemia desnecessariamente (17).
  6. Finalmente, durante a reunião do CTA no dia 18 de abril de 2018, em Brasília, quatro dos seis centros de referência nacional em hanseníase, FIOCRUZ Rio de Janeiro, Instituto Lauro de Souza Lima em Bauru, e o centro de referência nacional de Ribeirão Preto, ambos em São Paulo, além da referência nacional de Uberlândia, em Minas Gerais, se manifestaram contrariamente à implantação do MDT-U e apresentaram dados de pesquisas em andamento que demonstram altas taxas de recidiva em pacientes que receberam 12 doses de PQTMB, atual esquema utilizado no Brasil.

Achamos, ainda, ser de importância capital citar que a OMS acabou de se pronunciar no sentido de não implantar o MDT-U (seis doses MB) para uso nas diferentes regiões do planeta (http://www.searo.who.int/entity/global_leprosy_programme/en/), em razão da "falta de evidências suficientes para sustentar que a diminuição do tempo de tratamento tenha resultados equivalentes ao esquema utilizado atualmente". Diz ainda que as "evidências de potenciais riscos e benefícios de um esquema mais curto foram limitadas e inconclusivas, com possibilidade de aumento no risco de recidivas".

Nos parece claro que os dados são insuficientes e, portanto, não há razão para seguir adiante.

Desta forma, a SBH e as entidades subscritas abaixo, se manifestam por esta via, no sentido de que não existem dados suficientes para apoiar a implantação do esquema curto proposto de seis doses MB, nomeado MDT-U, e reitera a necessidade imperiosa de incremento dos treinamentos e capacitações para a rede básica de saúde, com a finalidade de aumentar a detecção da endemia oculta de hanseníase presente hoje em nossas comunidades, sofrendo com a falta de diagnósticos, seja por falta de cobertura da rede de saúde, pela falta de exame de contatos, ou pelas dificuldades enfrentadas pelos profissionais em firmar os diagnósticos (19–21). As diferentes entidades entendem que são imperativos dados mais robustos para decisões como esta, que impactam significativamente na vida da população acometida pela hanseníase no presente e no futuro.

1.           Benjak A, Avanzi C, Singh P, Loiseau C, Girma S, Busso P, et al. Phylogenomics and antimicrobial resistance of the leprosy bacillus Mycobacterium leprae. Nat Commun. 2018;9(1).

2.           Ji B, Saunderson P. Uniform MDT (U-MDT) regimen for all leprosy patients--another example of wishful thinking. Lepr Rev [Internet]. 2003 Mar [cited 2018 Apr 29];74(1):2–6. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12669926

3.           John AS. Incidence of neuritis among paucibacillary leprosy patients during treatment and surveillance. Indian J Lepr [Internet]. 2004 [cited 2018 Apr 29];76(3):215–22. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15835606

4.           Penna MLF, Bűhrer-Sékula S, Pontes MA de A, Cruz R, Gonçalves H de S, Penna GO. Results from the clinical trial of uniform multidrug therapy for leprosy patients in Brazil (U-MDT/CT-BR): decrease in bacteriological index. Lepr Rev [Internet]. 2014 Dec [cited 2018 Apr 29];85(4):262–6. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25675650

5.           Moura RS, Penna GO, Cardoso LPV, de Andrade Pontes MA, Cruz R, de Sá Gonçalves H, et al. Description of leprosy classification at baseline among patients enrolled at the uniform multidrug therapy clinical trial for leprosy patients in Brazil. Am J Trop Med Hyg [Internet]. 2015 Jun 3 [cited 2018 Apr 29];92(6):1280–4. Available from: http://www.ajtmh.org/content/journals/10.4269/ajtmh.14-0049

6.           Hungria EM, Oliveira RM, Penna GO, Aderaldo LC, Pontes MA de A, Cruz R, et al. Can baseline ML Flow test results predict leprosy reactions? An investigation in a cohort of patients enrolled in the uniform multidrug therapy clinical trial for leprosy patients in Brazil. Infect Dis poverty [Internet]. 2016 Dec 6 [cited 2018 Apr 29];5(1):110. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27919284

7.           Manickam P, Mehendale SM, Nagaraju B, Katoch K, Jamesh A, Kutaiyan R, et al. International open trial of uniform multidrug therapy regimen for leprosy patients: Findings & implications for national leprosy programmes. Indian J Med Res [Internet]. 2016 Oct [cited 2018 Apr 29];144(4):525–35. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28256460

8.           Hungria EM, Bührer-Sékula S, de Oliveira RM, Aderaldo LC, Pontes A de A, Cruz R, et al. Leprosy reactions: The predictive value of Mycobacterium leprae-specific serology evaluated in a Brazilian cohort of leprosy patients (U-MDT/CT-BR). Johnson C, editor. PLoS Negl Trop Dis [Internet]. 2017 Feb 21 [cited 2018 Apr 29];11(2):e0005396. Available from: http://dx.plos.org/10.1371/journal.pntd.0005396

9.           Stefani MMA, Avanzi C, Bührer-Sékula S, Benjak A, Loiseau C, Singh P, et al. Whole genome sequencing distinguishes between relapse and reinfection in recurrent leprosy cases. Small PLC, editor. PLoS Negl Trop Dis [Internet]. 2017 Jun 15 [cited 2018 Apr 29];11(6):e0005598. Available from: http://dx.plos.org/10.1371/journal.pntd.0005598

10.         Penna GO, Bührer-Sékula S, Kerr LRS, Stefani MM de A, Rodrigues LC, de Araújo MG, et al. Uniform multidrug therapy for leprosy patients in Brazil (U-MDT/CT-BR): Results of an open label, randomized and controlled clinical trial, among multibacillary patients. Azman AS, editor. PLoS Negl Trop Dis [Internet]. 2017 Jul 13 [cited 2018 Apr 29];11(7):e0005725. Available from: http://dx.plos.org/10.1371/journal.pntd.0005725

11.         Prasad PVS, Babu A, Kaviarasan PK, Viswanathan P, Tippoo R. MDT-MB therapy in paucibacillary leprosy: a clinicopathological assessment. Indian J Dermatol Venereol Leprol [Internet]. 2005 [cited 2018 Apr 29];71(4):242–5. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16394431

12.         Kroger A, Pannikar V, Htoon MT, Jamesh A, Katoch K, Krishnamurthy P, et al. International open trial of uniform multi-drug therapy regimen for 6 months for all types of leprosy patients: rationale, design and preliminary results. Trop Med Int Health [Internet]. 2008 May 13 [cited 2018 Apr 29];13(5):594–602. Available from: http://doi.wiley.com/10.1111/j.1365-3156.2008.02045.x

13.         Rao PN, Suneetha S, Pratap DVS. Comparative study of uniform-MDT and WHO MDT in Pauci and Multi bacillary leprosy patients over 24 months of observation. Lepr Rev [Internet]. 2009 Jun [cited 2018 Apr 29];80(2):143–55. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19743618

14.         Shen J, Bathyala N, Kroeger A, Arana B, Pannikar V, Mou H, et al. Bacteriological results and leprosy reactions among MB leprosy patients treated with uniform multidrug therapy in China. Lepr Rev [Internet]. 2012 Jun [cited 2018 Apr 29];83(2):164–71. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22997692

15.         Penna MLF, Buhrer-Sékula S, Pontes MADA, Cruz R, Gonçalves HDS, Penna GO. Primary results of clinical trial for uniform multidrug therapy for leprosy patients in Brazil (U-MDT/CT-BR): reactions frequency in multibacillary patients. Lepr Rev [Internet]. 2012 Sep [cited 2018 Apr 29];83(3):308–19. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23356032

16.         Penna GO, Pontes MA de A, Cruz R, Gonçalves H de S, Penna MLF, Bührer-Sékula S. A clinical trial for uniform multidrug therapy for leprosy patients in Brazil: rationale and design. Mem Inst Oswaldo Cruz [Internet]. 2012 Dec [cited 2018 Apr 29];107 Suppl 1:22–7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23283449

17.         Gonçalves H de S, Pontes MA de A, Bührer-Sékula S, Cruz R, Almeida PC, Moraes MEA de, et al. Brazilian clinical trial of uniform multidrug therapy for leprosy patients: the correlation between clinical disease types and adverse effects. Mem Inst Oswaldo Cruz [Internet]. 2012 Dec [cited 2018 Apr 29];107 Suppl 1:74–8. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23283457

18.         Ferreira IPS, Buhrer-Sékula S, De Oliveira MRF, Gonçalves H de S, Pontes MA de A, Penna MLF, et al. Patient profile and treatment satisfaction of Brazilian leprosy patients in a clinical trial of uniform six-month multidrug therapy (U-MDT/CT-BR). Lepr Rev [Internet]. 2014 Dec [cited 2018 Apr 29];85(4):267–74. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25675651

19.         Smith WC, van Brakel W, Gillis T, Saunderson P, Richardus JH. The Missing Millions: A Threat to the Elimination of Leprosy. PLoS Negl Trop Dis. 2015;9(4).

20.         Salgado CG, Barreto JG, da Silva MB, Frade MAC, Spencer JS. What do we actually know about leprosy worldwide? Lancet Infect Dis [Internet]. 2016 Jul 1 [cited 2016 Jul 22];16(7):778. Available from: http://www.thelancet.com/article/S1473309916300901/fulltext

21.         Salgado CG, Barreto JG, Silva MB da, Goulart IMB, Barreto JA, Junior NF de M, et al. Are leprosy case numbers reliable? Lancet Infect Dis [Internet]. 2018 Feb 1 [cited 2018 Jan 26];18(2):135–7. Available from: http://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(18)30012-4/fulltext#.WmqVq2P8oBM.mendeley

Claudio Guedes Salgado - Presidente da Sociedade Brasileira de Hansenologia 

Sérgio Cimerman - Presidente da Sociedade Brasileira de Infectologia

Paulo Velho - representante da Associação Brasileira de Saúde Coletiva no Comitê Técnico Assessor da hanseníase no Ministério da Saúde

Lincoln Lopes Ferreira - Presidente da Associação Médica Brasileira

Marco Andrey Cipriani Frade - coordenador do Centro de Referência Nacional em Dermatologia Sanitária com Ênfase em Hanseníase do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto USP

Isabela Goulart - Coordenadora do Centro de Referência Nacional em Dermatologia Sanitária e Hanseníase do Hospital das Clínicas, da Universidade Federal de Uberlândia

Nesio Fernandes - representante do Conselho Nacional de Secretarias Municipais de Saúde  no Comitê Técnico Assessor da hanseníase no Ministério da Saúde

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